Carcinomas renales con papilas

José I. López¹, Marta Saiz Ruiz de Loizaga¹, Cristina Magi-Galluzzi²

1 Departamento de Anatomía Patológica. Hospital de Cruces. Universidad del País Vasco (EHU/UPV). Barakaldo, Bizkaia.
² Department of Pathology. Cleveland Clinic. Cleveland, Ohio, USA. magic@ccf.org
joseignacio.lopez@osakidetza.net

En este trabajo se revisa el amplio grupo de carcinomas renales constituidos por papilas, un hecho relativamente frecuente en la práctica diaria en nuestro medio. Este abordaje es pertinente debido a que no todos los carcinomas renales constituidos por papilas son auténticos carcinomas renales papilares. Dicha aproximación puramente morfológica no reniega de la nueva clasificación de la OMS vigente, sino que la complementa. El trabajo está dirigido más al patólogo general que se enfrenta a casos muy variados con alta presión asistencial, que al subespecialista acostumbrado a profundizar en casos complejos y con grandes medios técnicos en el campo del cáncer renal. Se revisan las características clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y genéticas del carcinoma renal papilar esporádico, del carcinoma renal papilar hereditario, del carcinoma renal asociado a leiomiomatosis hereditaria, del carcinoma renal papilar asociado a carcinoma papilar tiroideo hereditario, y de algunos carcinomas asociados bien a la enfermedad de Birt-Hogg-Dubé, o a translocaciones Xp11.2.

Palabras clave: Carcinoma renal papilar, alteración genética, diagnóstico, diagnóstico diferencial.

This paper reviews a wide range of renal cell carcinomas showing papillary architecture, a relatively common finding in our daily practice. This approach to the problem is useful due to the fact that not all renal cell carcinomas composed of papillae are true papillary renal cell carcinomas. The purely morphological approach complements rather than denies the current WHO classification. This review targets general pathologists who face a wide variety of cases under high pressure to provide patient care, rather than sub-specialists in the field of renal cancer who are used to in-depth studies of complicated cases and who have important technical means available to them. The clinical, histological, immunohistochemical and genetic features of sporadic papillary renal cell carcinoma, hereditary papillary renal cell carcinoma, renal cell carcinoma associated with hereditary leiomyomatosis, papillary renal cell carcinoma associated with hereditary thyroid papillary carcinoma, and some carcinomas associated with Birt-Hogg-Dubé syndrome or to Xp11.2 translocations are reviewed.

Keywords: Papillary renal cell carcinoma, genetic alteration, diagnosis, differential diagnosis.

La arquitectura papilar es muy común en patología, apareciendo prácticamente todos los días tanto en histología normal, como en tumores benignos y en neoplasias malignas. Morfológicamente, se distinguen varios tipos de estructuras papilares. La papila verdadera consta de un eje fibrovascular más o menos evidente, y más o menos complejo o ramificado, sobre el que se aponen células de todo tipo y condición. Por el contrario, la pseudopapila, otra estructura frecuente en histopatología, carece de eje conectivo vascular y las células se aponen sobre las del lado contrario mediando entre ellas solamente la membrana basal. A medio camino entre ambas se sitúa la micropapila, estructura fina, delicada y delgada con ejes poco evidentes. A veces éstas últimas presentan morfologías mixtas, con partes proximales conteniendo ejes, y partes distales sin él. Todas pueden aparecer en una amplia gama de tumores benignos y malignos. Bastará echar un vistazo al índice alfabético de cualquier libro de patología quirúrgica al uso (1,2) para darse cuenta de cuán larga y variada puede ser la lista.

En ocasiones, la papila, la pseudopapila, o la micropapila, confieren al tumor un carácter exclusivo, definitorio, que lo convierte en entidad propia con pronóstico incorporado. En otras situaciones, la apariencia papilar es simplemente un cambio secundario, una mera circunstancia sin ningún tipo de implicaciones en el diagnóstico o en el pronóstico. Conviene, pues, distinguir entre el carcinoma con papilas y el carcinoma papilar, porque ambos términos no son necesariamente sinónimos. Es más, puede haber carcinomas papilares sin papilas, como en el caso del carcinoma papilar de tiroides.

Esta revisión contempla el cáncer renal desde el mero aspecto morfológico papilar. Hay que resaltar que muchos órganos pueden desarrollar carcinomas y adenomas papilares, aunque la vejiga y el riñón son dos de los más frecuentes. En este trabajo se revisa el espectro de carcinomas renales que pueden mostrar papilas al microscopio, a saber, el carcinoma renal papilar esporádico, el carcinoma renal papilar hereditario, el carcinoma renal asociado a leiomiomatosis hereditaria, el carcinoma renal papilar asociado a carcinoma papilar tiroideo hereditario, y algunos carcinomas asociados, bien a la enfermedad de Birt-Hogg-Dubé, o a translocaciones Xp11.2.

Aproximadamente el 10 a 15% de los carcinomas renales primarios son carcinomas papilares (3,4). En comparación con el carcinoma renal de células claras, el carcinoma renal papilar tiene mejor comportamiento biológico (5). La primera descripción detallada de estos tumores apareció en 1976 (6). Con posterioridad, la clasificación morfológica de los tumores renales propuesta por Thoenes y cols (7) los denominó carcinomas renales cromófilos debido a la basofilia citoplásmica que exhibían. La clasificación de Mainz (8) supuso una evolución integrando los primeros hallazgos citogenéticos.

El primer intento de separar los carcinomas renales papilares en dos subgrupos en función de datos exclusivamente morfológicos corrió a cargo de Delahunt y Eble (9). Muy poco después dicha subclasificación histológica se reforzó con el hallazgo de alteraciones genéticas específicas de cada uno de los tipos (10).

Se trata de neoplasias bien circunscritas y generalmente excéntricas en el riñón. La mayoría están confinadas al riñón y encapsuladas (3). Al corte son tumores de coloración heterogénea dependiendo del grado de necrosis, hemorragia, y de la cantidad de histiocitos espumosos acumulada, variando desde el color amarillento hasta en marrón o rojizo. Es típico encontrar necrosis y hemorragia extensas, aunque este hecho no parece conferir peor pronóstico al carcinoma papilar (11). La necrosis puede ser tan extensa que la imagen radiológica puede ser enteramente quística y los radiólogos a veces encuentran dificultades para etiquetar la masa como un tumor. El examen macroscópico en estos casos con necrosis extensa obliga a una minuciosa búsqueda de zonas conservadas, generalmente en la periferia, para encontrar tejido viable y poder diagnosticas mejor. Los carcinomas papilares se asocian con mayor frecuencia que los demás tumores renales a adenomas corticales. La multifocalidad, encontrada con cierta frecuencia en este tipo de tumor no parece conferir peor pronóstico, y su presencia no debe ser un argumento contra la cirugía conservadora (12). Existen casos aislados que asocian carcinomas y adenomas papilares múltiples en los que algunos tumores muestran histologías mixtas, a caballo entre adenoma y carcinoma, sugiriendo una transición entre ambos (13).

El carcinoma renal papilar tipo 1 es el más frecuente (fig. 1). Está constituido por células pequeñas, con escaso citoplasma basófilo y núcleo redondeado con nucleolo poco aparente, que se aponen en hilera simple en el eje hialino-vascular de la papila (fig. 2). Se trata de tumores de grado bajo que contienen abundantes acúmulos de histiocitos espumosos (fig. 3) y cuerpos de psammoma en las papilas.

Fig. 1: Crecimiento papilar típico en el carcinoma renal papilar esporádico de tipo 1.

Fig. 2: Detalle histológico de las células basofílicas de morfología cuboidea del carcinoma renal papilar esporádico de tipo 1.

Fig. 3: Acúmulo de histiocitos espumosos en el carcinoma renal papilar esporádico de tipo 1.

El carcinoma renal papilar tipo 2 se caracteriza por papilas irregulares (fig. 4) y células de gran tamaño con citoplasma amplio y eosinofílico y núcleo voluminoso con nucleolo prominente (fig. 5). Las células a menudo muestran imágenes de pseudoestratificación en las papilas. Los cuerpos de psammoma (fig. 6) y los acúmulos histiocitarios aparecen en menor cantidad que en el tipo 1.

Fig. 4: Crecimiento papilar típico en el carcinoma renal papilar esporádico de tipo 2.

Fig. 5: Detalle histológico de las células eosinofílicas de morfología columnar alta, con atipia, del carcinoma renal papilar esporádico de tipo 2.

Fig. 6: Típicos cuerpos de psammoma en el carcinoma renal papilar esporádico de tipo 2.

Normalmente el grado (14) es mayor en el tipo 2 que en el tipo 1 (15). Recientemente se ha propuesto que los carcinomas renales papilares deben ser graduados en base al grado nucleolar y no mediante el sistema de Furhman (16). Asimismo, el estadio TNM (17) en más avanzado en el tipo 2 (15). Como el resto de carcinomas renales, el carcinoma papilar puede presentar transformación sarcomatoide (18). En ocasiones es de morfología sólida (19) o mixta, tubular y papilar y, más raramente, de predominio tubular y en este terreno pueden producirse ciertas dificultades diagnósticas. A veces muestran transformación oncocítica de sus células (20) (fig. 7).

Fig. 7: Carcinoma renal papilar esporádico mostrando células oncocíticas.

Existen controversias en la literatura reciente sobre si considerar o no al carcinoma fusocelular tubular y mucinoso, un tipo específico de carcinoma renal en la última clasificación de la OMS (4), como un subtipo de carcinoma papilar. Mientras Cossu-Rocca y cols. (21) descartan esta posibilidad basándose en estudios genéticos, Shen y cols. (22) la apoyan.

El carcinoma renal papilar comparte con el carcinoma renal de células claras la mayor parte de los marcadores inmunohistoquímicos al uso. Solo la expresión de CK7 (fig. 8) y de p504S (fig. 9) los distingue con fiabilidad, siendo positiva en el primero y negativa en el segundo. Tanto el tipo 1 como el tipo 2 resultan positivos con CD10, marcador de carcinoma renal, citoqueratinas de bajo peso y p504S, y negativos para CK20 y citoqueratinas de alto peso molecular. El tipo 1, además, es positivo con CK7 y MUC1 (23), y el tipo 2 lo es con e-caderina (24).

Fig. 8: Intensa inmunoreactividad con CK 7 en el carcinoma renal papilar tipo 1.

Fig. 9: Inmunoreactividad con p504S en el carcinoma renal papilar de tipo 1.

Tradicionalmente, la histología ha sido el método diagnóstico de elección en los carcinomas renales y en las últimas décadas la inmunohistoquímica ha venido a reforzar este punto de vista morfológico. Sin embargo, aunque la combinación de ambos ofrece buenos resultados en la práctica muestran ciertas limitaciones en algunas situaciones. Éstas vienen dadas por al menos dos hechos (25); el primero es que existe un solapamiento morfológico muy significativo entre los diversos tipos reconocidos, y el segundo es que la evaluación histológica es subjetiva y depende demasiado de la experiencia del patólogo evaluador. Es en este contexto en donde el perfil molecular de cada neoplasia tiene un valor innegable (25).

El carcinoma renal papilar está caracterizado por presentar trisomías o tetrasomías de los cromosomas 7 y 17 y por pérdida del cromosoma Y (8,26). Asimismo, se detectan ganancias cromosómicas de 3q, 12, 16 y 20 (26,27). La trisomía 7 es característica pero no específica y se puede encontrar también en tumores de vejiga, próstata y de la cabeza y cuello, en la hiperplasia adenomiomatosa de próstata y en otras enfermedades benignas. Sin embargo es una alteración muy constante tanto en las fases tempranas como tardías de la enfermedad, lo que sugiere que los genes situados en el cromosoma 7 juegan un papel fundamental en la patogenia de estos tumores (28). La trisomía 17 es mucho más específica y valorable desde el punto de vista diagnóstico, pudiendo encontrarse trisomías completas, isocromosomas 17q, o duplicaciones en 17q21.

El análisis genético del carcinoma renal papilar sirve además como elemento predictivo de pronóstico y para ahondar en el conocimiento de la neoplasia. Así, los carcinomas papilares con pérdida de Xp (10) o de 9p (29) tienen mal pronóstico, con supervivencias acortadas. Además, Gunawan y cols (29) demuestran mediante estudios citogenéticas que el tipo 2 de carcinoma renal papilar surge de una evolución a partir del tipo 1, y Jones y cols. (30) encuentran que los carcinomas papilares multifocales tienen un origen independiente, a diferencia de los carcinomas de células claras multifocales, que se consideran de origen único y en los que la multifocalidad se explicaría como un proceso metastático intrarenal.

El carcinoma renal papilar hereditario es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por tumores bilaterales múltiples de comienzo tardío, aunque existen casos aislados de aparición temprana (31). La enfermedad muestra un curso indolente. Muchos pacientes están asintomáticos al diagnóstico, y son descubiertos en exámenes radiológicos rutinarios o realizados por otras causas. Radiológicamente son tumores hipovasculares y su imagen varía poco tras la administración de contraste (32).

La enfermedad se caracteriza por múltiples tumores de morfología papilar o túbulo-papilar. Se observa toda la gama, desde pequeños grupos microscópicos y adenomas papilares, hasta carcinomas papilares de tipo 1 (33). Las células malignas muestran bajo grado nuclear. El patrón histológico tubular y papilar puede presentar áreas sólidas semejando al adenoma metanéfrico. Los ejes papilares son finos y contienen, al igual que los carcinomas papilares esporádicos, acúmulos de histiocitos espumosos y cuerpos de psammoma.

Curiosamente, hasta el 70% de los carcinomas papilares hereditarios contienen células claras (33) (fig. 10), en especial en aquellas áreas con necrosis o hemorragia. Las células claras muestran un citoplasma a veces espumoso y un núcleo cromático, con nucleolo basófilo. El carácter eminentemente papilar de la neoplasia, junto a la ausencia del patrón vascular típico, ayuda a distinguir el carcinoma papilar renal hereditario con células claras del carcinoma renal de células claras. El resto del diagnóstico diferencial incluye al resto de carcinomas papilares, al carcinoma de los túbulos colectores con predominio papilar y, aquellos casos con un crecimiento preferentemente sólido, con el adenoma matanéfrico. Este último carece de las alteraciones genéticas propias del carcinoma papilar (34,35).

Fig. 10: Células claras y arquitectura papilar en el carcinoma renal papilar hereditario.

El carcinoma renal papilar hereditario está causado por mutaciones en el proto-oncogén c-MET, que está constituido por 20 exones y se localiza en 7q31-34 (36,37). Codifica una tirosin-kinasa que está implicada en diversas respuestas biológicas relacionadas con el control del crecimiento celular, la supervivencia celular y la morfogénesis (38). c-MET y su ligando, el factor de crecimiento hepatocitario, son necesarios para el desarrollo embrionario normal del músculo y del hígado y su ausencia es incompatible con la vida (39).

La sobre-expresión de c-MET, al igual que la de sus proto-oncogenes análogos c-kit y RET, está asociado a múltiples neoplasias (40). Las alteraciones responsables del carcinoma renal papilar hereditario suelen ser bien mutaciones en línea germinal a nivel de los exones 16 a 19, o bien trisomías 7. Un pequeño subgrupo de carcinomas renales papilares esporádicos también presenta mutaciones de c-MET idénticas a las de las formas hereditarias (33,34).

El síndrome de leiomiomatosis hereditaria y carcinoma renal asocia leiomiomas cutáneos y uterinos junto con carcinoma renal papilar de tipo 2, y fue descrito en 2001, cuando se describieron tres familias susceptibles a desarrollar leiomiomas cutáneos y uterinos (41-44). Aproximadamente el 30% de estos pacientes desarrollan un único carcinoma renal de alto grado de malignidad, al contrario que ocurre en el resto de carcinomas renales asociados a síndromes heredados. Estos carcinomas presentan alta agresividad biológica, con alta frecuencia de metástasis en el momento del diagnóstico. Histológicamente son superponibles al tipo 2 de carcinoma papilar esporádico, aunque se han publicados casos de carcinoma de los ductos colectores y oncocitomas (45).

El carcinoma renal desarrollado en este síndrome es del tipo papilar o túbulo-papilar (fig. 11). Las células muestran alto grado nuclear, con pleomorfismo marcado. De forma típica, estas células tienen nucleolos eosinófilos muy prominentes, con halo perinucleolar característico (fig. 12). Los citoplasmas son amplios y eosinófilos y, cuando las células forman túbulos, las luces contienen un material basófilo.

Fig. 11: Crecimiento tubular en el carcinoma renal asociado a leiomiomatosis hereditaria.

Fig. 12: Detalle histológico del carcinoma renal papilar asociado a leiomiomatosis hereditaria mostrando nucleolos eosinofílicos prominentes y halo perinuclear.

El síndrome de leiomiomatosis hereditaria y carcinoma renal es autosómico dominante. El gen afectado contiene 10 exones, está localizado en 1q42.3-43 y codifica la fumarato hidratasa, una enzima del ciclo de Krebs que convierte el fumarato en malato (43). Se trata de un gen supresor tumoral y la enfermedad se desarrolla en estos pacientes cuando el segundo alelo sufre una mutación somática (42). Aún no se ha descubierto la relación exacta existente entre el déficit de fumarato hidratasa y la génesis de este tipo de carcinoma renal tan característico, aunque la acumulación de glutation intracelular como consecuencia del defecto en la enzima podría estar detrás del inicio del proceso neoplásico (46).

Recientemente se ha descrito una familia con carcinoma papilar de tiroides hereditario en la cual dos miembros desarrollaron carcinoma papilar renal con mutación en c-MET similar a la del carcinoma papilar renal hereditario comentado en párrafos anteriores (47). La posibilidad de encontrar alteraciones del c-MET en cáncer tiroideo ya ha sido comentada ocasionalmente en la literatura (48,49) sugiriendo mecanismos etiopatogénicos comunes. Asimismo, se ha relacionado con formas agresivas (48) o con elevada tasa de recidiva del carcinoma de tiroides (50).

Sin embargo, la alteración genética que conexiona los carcinomas papilares de ambos órganos parece estar localizada en 1q21 (47), región cromosómica en la que se localizan varios oncogenes, entre ellos NRAS, PRCC (oncogén implicado en el carcinoma renal papilar) y NTRK1 (tirosin quinasa implicada en el carcinoma papilar de tiroides) (51).

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé es una enfermedad autonómica dominante que consiste en una triada de lesiones cutáneas compuesta por fibrofoliculomas, tricodiscomas, y acrocordones (52), al que se le añaden con cierta frecuencia neumotórax espontáneos, neoplasias colorectales y diversos tipos de carcinomas renales entre los que predominan los carcinomas de células cromófobas (53). Muy raramente se han descrito carcinomas papilares en este síndrome y corresponden histológicamente al tipo 2 (54).

La alteración genética en este síndrome se localiza en el cromosoma 17 (17p12-q12.2) (55).

Con este nombre se agrupan una serie de carcinomas renales que se presentan en la edad pediátrica y que tienen en común una translocación en la que el punto de ruptura está en Xp11.2. Muchos de estos pacientes se caracterizan por haber recibido, varios años antes, tratamientos de quimioterapia citotóxica por leucemias y otros tumores, e incluso por lupus eritematoso sistémico (56).

El carcinoma renal con fusión ASPL-TFE3 [t(X,17)(p11.2;q25)] es el más típicamente papilar entre todos los carcinomas con translocación Xp11.2. Se presenta en estadios avanzados y en pacientes por debajo de los 18 años de edad. Casi todos los casos descritos muestran metástasis ganglionares a pesar del pequeño tamaño del tumor primario. Sin embargo, muestran un curso clínico indolente.

Los carcinomas renales con translocación Xp11.2 tienen una morfología típica. Se trata de carcinomas compuestos por células claras de gran tamaño que forman papilas (fig. 13), nidos y alvéolos acompañados de abundantes cuerpos de psammoma. A veces presentan citoplasmas levemente eosinófilos. Todos estos carcinomas, antes de ser evaluados e identificados genéticamente, pertenecían al raro grupo de carcinomas renales de la infancia y adolescencia. De forma característica, estos tumores son positivos con los marcadores inmunohistoquímicos del melanoma (Melan A y HMB45) y no expresan, o lo hacen muy débilmente, citoqueratinas y vimentina (56,57). También se detecta positividad con CD10 y con el marcador del carcinoma renal. Más específicamente, este grupo de carcinomas muestra positividad nuclear con el factor de transcripción TFE3 en inmunohistoquímica de material incluido en parafina. Al microscopio electrónico estos carcinomas contienen gránulos citoplásmicos rodeados por membrana y cristales romboideos similares a los que se detectan en el sarcoma alveolar de partes blandas (58).

Fig. 13: Células claras irregulares con núcleos atípicos y papilas en el carcinoma renal con translocación Xp11.2.

Como consecuencia de la rotura en Xp11.2 se producen fusiones del factor de transcripción TFE3, que es el que se codifica precisamente en esa región cromosómica, con otros genes (57,58). Hasta la fecha se han descrito 5 diferentes fusiones que afectan al TFE3 (58,59). Entre ellas, la ASPL-TFE3 es idéntica a la que se produce en el sarcoma alveolar de partes blandas (58).

La clasificación de los tumores renales de la OMS publicada en 2004 reconoce 49 tipos diferentes de neoplasias renales (60). Hasta la fecha, las clasificaciones de los tumores renales se basaban fundamentalmente en parámetros histológicos. Sin embargo, el espectro de carcinomas renales que muestran morfología papilar incluye un grupo heterogéneo de tumores asociados a muy diversas alteraciones genéticas. Este trabajo revisa todo este espectro.

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